Les Soeurs de Sainte-Anne, congrégation fondée en 1850 par Marie-Anne Blondin à Vaudreuil, prennent possession du manoir Simpson. C’est le 2 septembre 1861 que le Pensionnat Villa Anna ouvre ses portes. Soixante-huit jeunes filles y font leur entrée, dont vingt sont pensionnaires.

L'institution quitte la résidence du défunt gouverneur de la Compagnie de la Baie d'Hudson au profit d'un bâtiment neuf, bâti à l'aide de pierres extraites du canal de Lachine. En 1882, l'établissement est rebaptisé Pensionnat Sainte-Anne. Huit ans plus tard s'éteint Mère Marie-Anne. À cette époque, la réputation de Sainte-Anne dépasse déjà les frontières.

L'institution offre le certificat d'études du cours lettres-sciences, grâce à son affiliation avec l'Université Laval. En 1934, le Pensionnat peut enfin offrir le cours classique féminin, couronné par un baccalauréat ès arts!

En 1960, l'établissement reçoit le titre de Collège Sainte-Anne; déclaré d'intérêt public en 1969, il compte alors 315 élèves, dont certaines sont pensionnaires.

Un vent nouveau souffle sur l'institution : ses grands objectifs sont définis en comités, un projet éducatif est esquissé... Et pour renforcer l'éducation intégrale, un centre sportif, baptisé le Goéland, se construit.

Six ans plus tard, tandis que quelque 900 filles étudient à Sainte-Anne, se réalise enfin le rêve de Marie-Anne Blondin : l'école devient mixte! Au même moment, on inaugure le nouveau Pavillon Marie-Esther, exclusif aux élèves de 1^re secondaire.

Afin d’assurer la poursuite de sa mission d’éducation dans le respect de son projet éducatif, le Collège Sainte-Anne se dote de la Fondation Villa Anna, organisme à but non lucratif.

Le XX^e siècle s'achève sur un moment historique : la passation du flambeau aux mains d'un directeur laïc. Le Collège devient une corporation, et les dernières religieuses quittent peu à peu l’enseignement et l’administration de l’établissement.

Mise en place de neuf programmes exclusifs, dont huit concentrations, pour que chaque élève puisse vivre sa passion à l’école. Le Collège prend aussi un virage international en mettant en place un réseau d'écoles partenaires sur les cinq continents.

Sérieux virage informatique; création d'un réseau d'écoles partenaires partout dans le monde; ouverture d'un centre d'activités; rédaction d'une politique environnementale; implantation de l’i-classe...

Pour marquer l’acquisition du vieux couvent des Sœurs afin d'y ouvrir une maison d'enseignement collégial et la biblioTEC, une chaîne humaine rappelle la cérémonie de passation de la clé du manoir Simpson aux religieuses en 1861.

L’année scolaire est marquée par les célébrations du 150^e anniversaire de Sainte-Anne, dont un conventum, un congrès international, une soirée des bâtisseurs… Le cinéaste Daniel Bertolino réalise un film sur l’histoire du Collège, Le grand héritage.

La bibliothèque devient une salle d’entraînement dernier cri, et la chapelle est transformée en biblioTEC. C’est aussi l’ouverture du Collégial international Sainte-Anne.

Au printemps 2013, le Collégial salue sa première cohorte de diplômés. À l'été, le Collège innove une fois de plus en accueillant des jeunes dans son tout premier camp d'été pour les enfants.

Le Collège Sainte-Anne de Lachine fusionne avec la Queen of Angels Academy – une école pour filles privée anglophone à Dorval fondée par les Sœurs de Sainte-Anne en 1959 – en vue d’ouvrir une école primaire. À l’été, le Collège acquiert la maison jaune adjacente au Complexe et la rénove pour en faire un lieu de création où se donneront les cours d’arts.

Le 26 août 2015, l’Académie Sainte-Anne (mixte et bilingue) accueille ses 483 premiers élèves, soit la première cohorte qui pourra étudier à Sainte-Anne du préscolaire jusqu’à la fin du collégial!